Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度谈及

风湿病领域极为重要令人满意年度回顾为我们再现了在只不过的 2018 年里所取得的极为重要令人满意，在这些发表文章里，该领域的主要领域专家描述了他们挑选的去年 3-5 项极为重要令人满意，概述了它们的药理学冲击，以及对当前和未来学术研究的冲击。

该年度回顾在线发表于风湿领域专制主义期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击遗传器皿质 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病领域前沿令人满意的精彩内容。

1-哮喘的持续功能性和放射治疗

2018 年，哮喘猝死的放射治疗取得了重大令人满意，显现出现了一种新由药剂师催生的减小血清哮喘的管理步骤，并有证据表明别嘌呤醇似乎比非布司他具有更好的肾脏可靠度。

极为重要令人满意：

以药剂师为催生的护理可以改善哮喘高血压的治果，而且具有已成本效益 1

非布司他在哮喘和肥胖症高血压里应谨慎应用于 2

IL-1β类似器皿康纳单促可以持续功能性哮喘猝死而不改变血清哮喘总体 3

哮喘的管理表示同意

编号

推荐意见

1

保健人员需提供保健就其资讯，做好高血压高等教育工作

保健人员应用于风湿病学会血清哮喘表示同意进行达标放射治疗，进而提供直接的哮喘管理

抛开高血压对疾病的立场，并向他们提供有关哮喘的功能性质、状况、相关联、后果和放射治疗解决方案的资讯

2

评估哮喘的相当严重程度和败血症

哮喘的相当严重程度可以通过哮喘故称的长期存在或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、淀粉尿病、慢功能性肾脏疾病、肥胖症、肥胖等共病应进行肾结故称和适当放射治疗

3

设定血清哮喘浓度的目标

一般高血压 6u2009mg/dl

哮喘故称哮喘、侵蚀功能性哮喘高血压 5 mg/dl

4

开始降哮喘放射治疗

根据长期存在的败血症并不需要减小哮喘放射治疗和应在放射治疗的副作用

应用于别嘌呤醇作为梯队放射治疗

非布司他放射治疗同时长期存在肥胖症的高血压需要谨慎

适当高血压对似乎在开始减小哮喘放射治疗期间频密发生的哮喘猝死有持续功能性措施，有持续功能性哮喘猝死的行动计划

5

监测血清哮喘和滴定哮喘放射治疗以达到目标

每月监测血清哮喘，直到达到目标

频密的随访高血压似乎有助于坚信放射治疗

适当降哮喘放射治疗必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体激素是 RA 潜在的靶向放射治疗种系统对

长期以来线粒体激素仍然是遗传学的前沿，但在只不过的十年里，我们逐渐认识到线粒体生器皿能量学在可调淋巴线粒体功能方面的更进一步。2018 年的前提学术研究早已突显线粒体激素是类风湿关节炎的潜在放射治疗抗癌药剂。

如何通过新陈激素来转录病变的呢？后面我们来看类风湿关节炎 (RA) 里线粒体激素可调颗粒和淋巴线粒体的病变步骤，如下图上图。己淀粉嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖功能性 RA 关节已成造血样滑膜线粒体的侵袭功能性。通过天冬硫酸促原 GPR91 吸收的天冬硫酸抑制内皮线粒体的静脉聚合，通过低氧抑制遗传器皿质 1α(HIF1α) 可调静脉内皮生长遗传器皿质 (VEGF) 聚合。ACS巨噬线粒体里灭活淀粉原乙酰嘌呤 3β(GSK3β) 造已成淀粉酵解和硫酸磷酸化减小，过氧化器皿聚合减小，叶绿体正向减小，叶绿体就其膜的形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要令人满意：

已成造血样滑膜线粒体超淀粉酵解，突显大量己淀粉嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖功能性其侵袭表型；阻断 HK2 是一种新放射治疗策略 1

通过天冬硫酸促原 GPR91 摄取的天冬硫酸抑制内皮线粒体的静脉聚合表型，通过低氧抑制遗传器皿质 1α依赖功能性静脉内皮生长遗传器皿质增生，造已成迁移、侵袭和静脉转化已成减小 2

在类风湿功能性关节炎和腰椎疾病里，淀粉原乙酰嘌呤 3β种系统对依赖功能性也就是说内质网到叶绿体转运钙，巨噬线粒体的激素活动减小 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风前提里动器皿线粒体三组的作用

系统对地红斑狼疮（SLE）是多脑部诱发细胞疾病的体现，它是由宿主防御种系统对的过份还原和对最基本的生命当今世界的免疫细胞识别引起。在 2018 年，肾脏免疫细胞和候选病原体的嗜睡扩张已沦为 SLE 中风前提里技术创新的极为重要令人满意。

极为重要令人满意：

在狼疮易感大鼠和系统对地红斑狼疮 (SLE) 高血压亚；也里，病原体从小肠转移到肝线粒体，似乎涡轮机干扰素就其遗传的突显和自身促体的造成 1

对核淀粉体 Ro60 的原始寄生虫共栖互补器皿进行免疫细胞启动，可使易感个体造成生理诱发细胞和疾病就其的诱发细胞 2

与湿润syndrome高血压相似，SLE 高血压肾脏菌类多样功能性考虑到；相比之下，这两三组高血压的消化道菌类三组已成有很大差异 3

后面是似乎引起 SLE 中风的病因生器皿前提示意图：在健康许多人里，肾脏威慑完好，由多种哺乳动器皿三组已成的肾脏菌类处于动态平衡状态。发生明显的系统对地红斑狼疮 (SLE) 似乎与肾脏菌类多样功能性考虑到和肾脏威慑受损有关，从而造已成许多不同的菌类就其的免疫细胞嗜睡。寄生虫转移到引流上皮细胞和肝线粒体可造已成磺酸烃促原 (AhR) 系统对的激活、I 型干扰素 (IFN) 就其遗传的突显减小以及自身促体的造成。早期肾脏定植形已成 B 线粒体库，并且有助于动器皿线粒体；也哺乳动器皿的平衡和对涉及诱发细胞中风机理的人类文明自身促原的寄生虫直向互补器皿的敏感度。暴露于寄生虫直系互补器皿可以引发自身促体（例如核淀粉核促原 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 类似器皿来建模放射治疗

Wnt 频谱传导种系统对是在此之前用于骨质疏松症的合已成激素制剂的目标。2018 年的学术研究说明了了更多关于诱发控制 Wnt 就其频谱传导的资讯，包括天然 Wnt 抑制前提和新合已成激素频谱通路，可以用来抛开当前放射治疗带来的考验。

极为重要令人满意：

诱发 Wnt 类似器皿在骨里的下调，这似乎是促硬化促原制剂的合已成激素作用的平台期状况，也似乎是促 Dickkopf 就其促原 1 制剂的有限功效的状况 1-2

Wnt1 频谱通路似乎是一种新低密度脂促原促原就其促原 5 (LRP5) 统一的合已成激素种系统对 3

基本上显然鞘硫醇-1-胺类是偶联遗传器皿质，现在似乎是促吸收放射治疗的抗癌药剂 4

针对独创 Wnt 频谱传导的制剂带来的考验有很多：针对低密度脂促原促原就其促原 5 (LRP5) 依赖功能性的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的促硬化剂放射治疗的初始副作用虽然是合已成激素的，但会引发天然 Wnt 类似器皿的下调，并在紧接著相同副作用的放射治疗里被高频率。随着时间的推移，这种下调抑制了放射治疗的合已成激素作用，造已成「放射治疗平台」。2018 年具体了包含 Wnt 频谱转导和鞘硫醇-1-胺类频谱种系统对在内的合已成（或半合已成）频谱种系统对。这些种系统对是否受到天然 Wnt 类似器皿下调的限制由此可知不清楚。攻占 Wnt 类似器皿下调的其他步骤是阻断多种类似器皿或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-并不需要功能性 JAK 类似器皿时代的赶上

Janus 嘌呤（JAK）类似器皿（jakinibs）通过大量线粒体遗传器皿质靶向下游频谱传导，可直接放射治疗自身诱发细胞疾病和风湿功能性疾病。现在早已研发显现出新 JAK 类似器皿，可以并不需要功能性抑制个体 JAK 线粒体种系统对，拥有更窄线粒体遗传器皿质谱，但这些类似器皿与现有药剂相比如何？

极为重要令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 并不需要功能性类似器皿，在银屑病关节炎的放射治疗里显著，且没不可思议的可靠度问题 1

非甾体类促炎药无效的强直功能性脊柱炎高血压采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期药理学试验证明并不需要功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的直接功能性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇