基于肠促胰素的血糖支配：未来 50 年的发展

肠促小肠效（Incretin）是一类在食物营养物质诱因下，由消化种系统内肠道细胞会裂解肠道的甲状腺激效，可通过倡导β细胞会的甲状腺激效肠道、消除α细胞会不必需的小肠升糖效肠道、阻碍胃排空及消除血清素等多个必需策划各部位体温稳态平衡。

在以前的十年里，基于肠促小肠效的外科移植手术类固醇，有数小肠高体温效样酪氨酸 1（GLP-1）蛋白特异性和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抑杀菌剂，提升了对 2 M-高血压的整体管理。以外的外科移植手术选择有数长效 GLP-1 蛋白特异性、GLP-1 衍生物和基础性甲状腺激效以一般而言比例一组的混搭杀菌剂以及皮下植入的可依然输注 GLP-1 蛋白特异性的微M-威慑涡轮。

愿景，本品或喷出 GLP-1 衍生物有显然成现实。此外，本品促 GLP-1 肠道剂如通过 G 蛋白催化蛋白、核法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 蛋白催化胆汁酸应答蛋白（TGR5）以外仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它循环系统甲状腺激效如 YY 酪氨酸、小肠高体温效、胃泌效、依赖性促甲状腺激效（GIP）、肠促小肠酶酪氨酸、小肠泌效，心肌活性肠酪氨酸（VIP）以及外周腺苷酸环化酶应答酪氨酸（PACAP）的结合显然提高 GLP-1 降低体温和增重的现像。基于肠促小肠效外科移植手术在其它教育领域的小规模转变也受到越来越多的关注，如 1 M-高血压、糖代谢极度、肥大、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经元退行性水肿等方面。

因此，在愿景几年基于肠促小肠效的外科移植手术显然并不局限于 2 M-高血压。这篇文章是 Diabetologia 杂志「愿景 50 年」活动评论系列中会的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促小肠效外科移植手术的「前世和今世」

基于肠促小肠效外科移植手术的转变是降糖新类固醇基础性科学研究非常成功且合乎传奇色彩的例子。在药剂科学研究中会推断出，本品和本品后甲状腺激效肠道的提高量各有不同，随后推断出这一现象的原因是肠促小肠效 GIP 和 GLP-1 的效用。科学研究者裂解和催化了这些酪氨酸甲状腺激效并通过本品至 2 M-高血压高血压，由此推断出了 GLP-1 的降糖活性。日后，DPP-4 抑杀菌剂被推定为提高消除 GLP-1 的有效必需。

今天，有各有不同多种类M-的 DPP-4 抑杀菌剂可以采用，尽管其结构和杀菌剂代动力学大大一比异，但这些衍生物的杀菌剂效学功用和诊断一般说来相似。各种 GLP-1 衍生物已采用各有不同的加长方式在（如互相交换、羧酸侧链、共价催化大分子以及催化基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 衍生物可以分为短效（主要掌控餐后体温）和长效（24 足足合乎活性、主要掌控空腹体温及提高餐后体温波动）两种杀菌剂。各有不同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 抑杀菌剂的功用使得基于肠促甲状腺激效的外科移植手术较为个性化。

基于肠促小肠效外科移植手术的充满信心：以外尽可能想到的

GLP-1 蛋白特异性教育领域早先的转变主要集中会在长效杀菌剂（即每周或更短时间针头一次）和非常便捷的给杀菌剂种系统及针头笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 蛋白特异性仍未被引进或处于诊断测试阶段。鉴于其外科移植手术小窗狭窄，定义为降糖功效和胃消化种系统药物之间的有利于，相比原有的衍生物，愿景的长效 GLP-1 蛋白特异性大幅度提高治果而药物提高或许早先。

其它有数皮下植入的微M-威慑涡轮，尽可能连续 6 个月或更短时间释放艾塞那酪氨酸。另外，有些发达国家有 GLP-1 衍生物和基础性甲状腺激效以一般而言比例混搭的一组剂。这种混搭杀菌剂与个别衍生物相比军事优势在于整体上能更好地掌控糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白特异性单杀菌剂外科移植手术恶心药物出有现所部更低。

与开发长效衍生物/杀菌剂的转变趋势相对应以，全面性反思其外科移植手术商业价值甚至短效 GLP-1 衍生物对于掌控餐后体温也将成热点。愿景衍生物的半衰期较短效杀菌剂更短仅 1 ~2 h，这些衍生物显然作为长效 GLP-1 蛋白特异性或衍生物对基础性甲状腺激效外科移植手术的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个缺点是恶心和呕吐的出有现所部更高。以外，一周一次的本品 DPP-4 抑杀菌剂也将要科学研究中会。

基于肠促小肠效外科移植手术的充满信心：以外还从未想到的

给杀菌剂的新必需

本品 GLP-1 尽可能完全使体温恢复正常，且 GLP-1 衍生物合乎较差的降体温现像，但皮射仍不能使许多高血压体温恢复正常。经过DPP-4 抑杀菌剂外科移植手术，HbA1c

其它给杀菌剂步骤有数：喷出杀菌剂，但脾中会 GLP-1 的发散游离现像显然限制这种步骤；黏膜或肛门给杀菌剂，以前仍未大大反思，但早先在诊断实践中会小规模转变；GLP-1 直接进入药剂循环种系统（如腹腔或本品）的给杀菌剂必需在愿景显然需要全面性反思。

弱化消除 GLP-1 肠道是愿景值得反思的手段。以外针对消化种系统 L 细胞会 G 蛋白催化蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段理论上尽可能掌控体温，但掌控体温有效的衍生物实用性一比。其它选择有数营养预负荷，主要是酶成分。事实上，肥胖移植手术后消除 GLP-1 沸点提高了达 5 – 10 倍，这强烈支持诱因消除 GLP-1 肠道的理论依据，但是以外还从未推断出理想的诱因 L 细胞会肠道 GLP-1 的步骤。

可以想象，在愿景 50 年，基因外科移植手术显然降至一个广泛的诊断小规模转变高度。通过基因外科移植手术应以用，小肠高体温效原通过基因外科移植手术应以用（如依靠腺病毒）转移到其它多种类M-的细胞会不必要导致消除 GLP-1 肠道增多。

GIP 蛋白特异性和特异性

由于其尽可能弱化餐后诱因甲状腺激效肠道的表征效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类固醇。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 M-高血压高血压中会促甲状腺激效肠道效用并不突出，甚至有新闻 GIP 尽可能提高小肠高体温效高度。在高体温啮齿动物中会，化学修饰的 GIP 衍生物合乎一定的降体温现像，但并无法在 2 M-高血压高血压中会顺利进行测试。

同时，在啮齿类啮齿动物中会，GIP 特异性尽可能提升小肠岛情感正当肥大转变，但同样地，这类化物也尚为从未在高血压或肥大高血压中会顺利进行测试。鉴于 GIP 在倡导甲状腺激效肠道和脂肪沉积方面存在大多反之亦然的现像，我们不能无疑 GIP 蛋白特异性或特异性能造就外科移植手术效用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类甲状腺激效也有降糖效用。在啮齿动物中会，应答小肠高体温效蛋白尽可能提升肥大和甲状腺激效顽抗。虽然 GIP 和小肠高体温效在 2 M-高血压和肥大高血压中会的诊断外科移植手术中会或许并无法体现出大大需的验证，但在不久的将来这些甲状腺激效与 GLP-1 联用显然成一种新的外科移植手术手段。通过造成混搭酪氨酸，各种蛋白可以复合物应答或阻断。如胃泌酸平衡效不仅能应答 GLP-1 也能应答小肠高体温效蛋白。混搭酪氨酸的裂解使类固醇对各有不同蛋白的亲和给定。

三重特异性可效用于 GLP-1、GIP 和小肠高体温效蛋白。理论上来说，联合酪氨酸的效用应以该不错，然而，由于有各部位甲状腺激效效用的复杂性以及每种酪氨酸药物的叠加，调整混搭酪氨酸结构使增重和体温掌控降至最佳功效仍合乎一定的挑战。另外的一个挑战是诊断前科学研究向诊断科学研究的过渡，由于存在种群的一比异，在药剂中会需要调整与各有不同蛋白亲和之间的有利于以降至最佳功效。

来自消化种系统的其它类固醇外科移植手术靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为最重要的合乎肠促小肠效效用的甲状腺激效，其它消化种系统相关联的物质也策划了糖和光子稳态平衡，从而成愿景的外科移植手术靶标。如相关联于 L 细胞会的甲状腺激效酪氨酸 YY（PYY）合乎较差的消除血清素的现像，显然为外科移植手术肥大和 2 M-高血压提供另外的必需。反之亦然，由胃ε细胞会肠道的生长效，尽可能倡导杀戮。

因此，拮抗生长效的效用显然成降低增重的有效手段。其他循环系统甲状腺激效，如胃泌效、小肠泌效、胆囊挤压效、心肌活性肠酪氨酸以及外周腺苷酸环化酶应答酪氨酸在表征沸点下可以诱因甲状腺激效肠道。因此，理论上这些甲状腺激效可以用于 2 M-高血压的外科移植手术。

早先有科学研究声称，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点提高和体温提升有关，显然是通过介导消化种系统内肠道 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 造就效用。因此，这些蛋白也显然成通过提高 GLP-1 的肠道降至外科移植手术目地的潜在靶标。再次，越来越多的验证声称消化种系统乳糖的扭曲尽可能影响小肠岛情感和代谢。因此，平衡消化种系统细菌的组成也显然成愿景 2 M-高血压的外科移植手术手段。

从肥胖移植手术外科移植手术专业知识中会推断出的类固醇外科移植手术手段

有大量 2 M-高血压高血压通过外科移植手术使高血压缓解，因此，有医生提出有外科移植手术可以作为 2 M-高血压高血压甚至一些自我中心肥大高血压的有利的外科移植手术手段。但考虑到介入外科移植手术围住移植手术期的死亡所部几率、吸收所致及其它脾炎，我们并不认为在愿景 50 年肥胖移植手术将在此期间转变成一种广泛小规模转变外科移植手术大步骤。然而，以外的肥胖移植手术尽可能指导以后的科学研究，即遗传物质术后母体的的甲状腺激效变异情况的类固醇外科移植手术手段。

到以外为止，科学研究重点在于肠促小肠效 GIP 和 GLP-1。反思肥胖移植手术后高血压缓解的机制显然有助于确定其它潜在的保守外科移植手术手段的因效。这些机制有数循环系统甲状腺激效肠道的扭曲、胃消化种系统吸收和胆汁酸肠道以及消化种系统乳糖的变异。此外，消化种系统肠道的细胞会因子，如成纤维细胞会生长因子 19 和 21，显然介导肥胖移植手术后体温的提升。采用杀菌剂理学步骤看到移植手术导致其它因子的变异不必要全面性帮助提升体温和增重。

基于肠促小肠效外科移植手术的安全问题

关于诱发心动过速（仅 GLP-1 蛋白特异性）的依然实用性，遭遇小肠腺炎、小肠腺癌、胃癌、结肠癌、胆囊炎和肾脏肾脏病（saxagliptin 的一项科学实验中会）的潜在几率已经有报道。然而，在这方面数据再次仍显示出有极好的几率收益比。

基于肠促小肠效外科移植手术的愿景预防性

以外，基于肠促小肠效的外科移植手术主要局限于 2 M-高血压，但各种科学研究仍未显示出有这些类固醇在其它预防性方面有较为平坦的充满信心。基于肠促小肠效外科移植手术愿景的一个确定预防性为糖耐量受到破坏（IGT）或空腹体温受到破坏（IFG）。已经有报道对于肥大和糖代谢受到破坏的许多人，GLP-1 蛋白特异性尽可能预防高血压的遭遇，外科移植手术时间据估计小规模 1 或 2 年。

同时，也有小规模测试提示 DPP-4 抑杀菌剂对糖代谢紊乱的有各部位有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并无法当今为真正的癌症，因而也无法如前所述的类固醇外科移植手术指征，这也是这类许多人类固醇外科移植手术的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义大大主观，这种较也就是说的分类步骤在愿景需要反思。

哺乳期高血压病史的妇女儿童、多囊卵巢肉瘤妇女儿童、其它 2 M-高血压的高危许多人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促小肠效外科移植手术中会获益。

以外，肥大的遭遇和普及仍未降至了疟疾的程度。GLP-1 蛋白特异性早先在大多发达国家被批准用于外科移植手术肥大，以后也有更多这方面的小规模转变。GLP-1 蛋白特异性原有的剂量和剂M-能否降低增重将验证其为肥大的终身外科移植手术步骤。这种外科移植手术的潜在更进一步（依然增重降低、正当高血压和高血压脾炎有数心心肌事件）需在大M-诊断科学实验中会全面性实验者。但癌症早期的许多药剂现出有的更进一步显然并不在更早组织损伤仍未转变到不可逆转时出有现。

早先的一些科学研究声称，可以作为 1 M-高血压高血压甲状腺激效外科移植手术的辅助外科移植手术提升高血压体温掌控。这种联合外科移植手术在愿景 50 年究竟尽可能在此期间采用还将各有各有不同在其它方面究竟的设计，如免疫外科移植手术或闭环甲状腺激效给杀菌剂种系统。

基于肠促小肠效外科移植手术的各种心心肌结尾的科学研究以外将要顺利进行。如果这些科学研究结果声称有心心肌方面的获益，即使体温无法突出一比异，基于肠促小肠效的类固醇显然在冠心病外科移植手术中会小规模转变广泛。然而，到以外为止已完成的心心肌结尾测试从未显示出有 DPP-4 抑杀菌剂有突出的肾脏保障效用，大多原因显然是科学研究设计、病人选择和测试小规模时间的局限性。依然外科移植手术或 GLP-1 衍生物究竟也体现如此从前还尚为不明确。

再次，神经元退行性水肿愿景显然成基于肠促小肠效外科移植手术的一个预防性。大量的科学研究断定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元退行性癌症的啮齿动物中会组织学和功能得到提升。早先，也有报道帕金森病高血压的记忆和运动障碍也大大提升，从而提示基于肠促小肠效疗法在这一教育领域的外科移植手术商业价值。

如何全面性提高肠促小肠效教育领域愿景的科学研究？

自 GLP-1 首次推定为甲状腺激效促泌剂已以前 30 年。许多神经科的认识和外科移植手术步骤来自于一些基础性科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生物化学现像中会许多新问题将在愿景得到解答。愿景 50 年，我们希望想到更多基于 GLP-1 及相关酪氨酸功用的外科移植手术步骤，随着预防性的以内扩大而取而代之最主要降糖外科移植手术，根据高血压的需要选择最佳的外科移植手术步骤。以前仍未出有现了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料之外的推断出显然非常倡导该教育领域的全面性转变。

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编辑： 杨茜